En la época colonial era una misión franciscana y a sus alrededores había varias fincas, la más importante la Finca Santa Rosa que dio origen a la actual ciudad. La llegada del ferrocarril en 1890 trajo el crecimiento a la ciudad y posterior fundación del Departamento, gracias a la llegada del Ferrocarril General Belgrano a principios del siglo XX. Antes de la Privatización ferroviaria en Argentina iniciada en 1991, Güemes fue la ciudad pionera en ferrocarriles en la Provincia de Salta y, segunda en el NOA después de los Talleres Ferroviarios de Tafi Viejo en Tucumán. A partir de 1993, la privatización de esta, dejó desempleada a 5.500 obreros, cientos de vagones de cargas y pasajeros y locomotoras únicas en América Latina pertenecientes a la estatal Ferrocarriles Argentinos herrumbradas, radiadas y tiradas sin que los pocos obreros que quedaron con trabajo pudieran hacer algo para repararlas.
Algunas fechas importantes en la historia de la ciudad:
- 1907: el 31 de octubre se fundó la Escuela Primaria "General Justo José de Urquiza". Primeramente funcionó en la esquina de las calles San Martín y Leandro N. Alem. Hasta su traslado, unos años más tarde, a su sitio actual. El edificio donde funciona da cuenta de una estructura arquitectónica, de principios del s. XX y su estética es imponente.
- 1928: se funda la Biblioteca Popular Domingo F. Sarmiento el 20 de noviembre de ese año.
- 1933: el 8 de agosto. La Escuela N.º 4.605 "Capitán de Fragata Sergio Raúl Gómez Roca", abre sus sus puertas a la niñez de la Ciudad de Gral. M. M. de Guemes, con el nombre de "Escuela Superior de Gral. Guemes", dependiendo del Consejo Gral. de Educación de la Provincia de Salta. Este institución se creó con la finalidad de completar la educación que hasta cuarto grado se impartía en las Escuela N.º 29 y N.º 177 de la localidad. Se creó a tal fin el quinto grado, con una matrícula de 25 alumnos. Asume la Dirección la Srta. Marta cabral, personal único en ese momento de la institución.
- 1937: el 11 de abril inicia sus actividades la Escuela de Educación Técnica N° 3131 Juana Azurduy. A lo largo de su historia funcionó en varios edificios, hasta que en los '90 se instaló en su ubicación actual, en en edificio junto a la Ruta Provincia N° 11, en Barrio El Cruce.
- 1950: Por ley provincial aprobada por la Legislatura, el antiguo Departamento de Campo Santo es rebautizado como Departamento General Güemes. Y la ciudad de General Güemes es declarada cabecera departamental.